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            【研发小课堂】叠缩工艺在有机合成中的应用
            作者: 发布于:2022/11/1 16:25:16 点击量:
                摘要:叠缩工艺就是指某步中间体产品不需要分离纯化,直接投入下步反应中,经过2步或以上反应后才纯化得到一个反应中间体的过程。显而易见,叠缩工艺对比传统工艺有着绝大的优势:效率、环保、成本低。

                关键词:叠缩工艺;中间体;传统工艺
                1、背景意义
                在药物合成过程中,分离纯化是必不可少的提纯方式,过去我们为了得到一个中间体往往使用大量的化学溶剂试剂,经过柱层析、精馏、重结晶等等操作过程得到收率不足80%的产品,这样下来不光光造成产品的大量损失,更极大的增加了化学溶剂的使用,延长了整个产品的周期,造成巨大的经济损失。因此,在保证产品质量的前提下,尽量的引入叠缩工艺,减少中间体的精制纯化过程,减少终产品对各步中间体的依赖情况是我们工作的重点。
                在我们原料药合成过程中,由于国家政策的原因,成本已经是我们的生命线,而通过产品成本的计算,我们发现影响成本的主要因素已经不是原材料,而是我们的人工成本和三废。因此,在这样的前提下,叠缩工艺能极大的缓解我们的部分成本压力。
                2、叠缩工艺的使用
                2.1 中间体未经纯化
                在一些合成过程中,反应完后并未经分离纯化则直接得到固体产物,如上步溶剂对后续反应不产生影响,则此种反应尽量使用叠缩工艺进行。如在磷酸西格列汀制备工艺中,第一步反应后处理是在二氯甲烷反应液中加入纯化水,然后减压浓缩,将二氯甲烷蒸出后再加入部分纯化水,然后离心干燥,得到中间体,后续第二步反应则是使用乙腈和纯化水为溶剂,前一步反应溶剂对后续并无任何影响,并且前一步中间体在纯化水中析出,干燥非常困难,严重影响工期。此时最宜使用叠缩工艺,在第一步反应中加水萃取分液,将水溶性物质洗去,然后减蒸去除二氯甲烷,直接进行第二步反应。
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            本项目目前还未进行后续优化,而去除中间体3,直接通过叠缩工艺一次制备中间体4是我们优化的主要方向,预计可缩短工期1.5天,减蒸去除的二氯甲烷可作为回收溶剂继续使用,成本可降低50%以上。
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            2.2 中间体为油状物或溶液
                在拉考沙胺粗品制备过程中,中间体2、3均为萃取液,叠缩三步反应得到中间体4,反应总收率达到75%,而按传统工艺进行反应,则三步收率远低于叠缩工艺,且周期延长至少2天时间。因此在工艺优化过程中,叠缩工艺将成为我们研究的重点方向。
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                在恩格列净项目中,叠缩工艺的优势更为明显,将5步反应叠缩为1步反应,总收率高达55%。
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            3、叠缩工艺使用总结

            3.1 叠缩工艺使用条件

            1、若得到中间体产品之前的溶液对产品无精制除杂效果,并且残留溶液对后续反应无影响;

            2、若产品本身为油状物;

            3、后续反应步骤除杂效果好,对前中间体并无质量要求;

            4、中间体产品质量不稳定

            如若在项目进行过程中遇到上述问题,则直接建议使用叠缩工艺,减少中间体对产品质量的影响

            3.2 叠缩工艺使用意义

            1、加强对反应本身的控制,减少有关物质的生成,提高产物转化率;

            2、减少溶剂的使用,减少三废的产生;

            3、缩短产品制备工期,极大的降低生产成本;

            4、减少中间体质量控制,降低成本,提高效率;

            因此,在以后的项目进行,关注叠缩工艺的使用,并加强对叠缩工艺的推动是我们工艺优化的主要方向。

            参考文献

            1、张霁,张福利.叠缩工艺在制药工艺优化中的应用,中国医药工业杂志.2013,44(12)

            2、张永宝.有关叠缩工艺用于制药工艺优化的分析,2015,第一期;

            3、田鹏飞.制药工艺优化对于叠缩工艺的运用探讨,2017,第十四卷第446期.


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